Để giành được vai diễn trong Interview with the Vampire: The Vampire Chronicles và Little Women, Kirsten đã đánh bại được một diễn viên nhí nổi tiếng lúc đó, Christina Ricci trong vòng tuyển chọn. Tuy nhiên, cô từ chối vai Angela trong American Beauty (1999) vì mẹ cô cho rằng cô còn nhỏ để tham gia vai diễn đó. Cô tham gia một vài bộ phim giải trí quy mô nhỏ khác, Virgin Suicides (1999) và American Girls (2000). Trước đó, cô được mời tham gia bộ phim kinh dị Final Destination (2000) song cô đã từ chối.

Cô xuất hiện trong bộ phim Dick (1999) bên cạnh Michelle Williams nói về vụ Watergate của tổng thống Mỹ Richard Nixon.

Bước ngoặt sự nghiệp đến với Dunst khi năm 2002, cô được nhận vai Mary Jane Watson trong bộ phim Spider-Man. Vai diễn này giúp Kirsten trở nên nổi tiếng, không chỉ với giới teen mà còn với nhiều tầng lớp xem điện ảnh khác. Lần thứ 2 cô được tạp chí People bầu chọn vào danh sách 50 người đẹp nhất và trong danh sách Các ngôi sao dưới tuổi 25. Sau thành công của bộ phim, Kirsten tham gia tiếp tục vào phần 2 (2004) và phần 3 (2007). Xen kẽ giữa các bộ phim đó là các dự án đình đám khác, kể đến như Eternal Sunshine of the Spotless Mind (2004), Elizabethtown (2005), và Marie Antoinette (2006).

Năm 2003, Kirsten tham gia vào một bộ phim của Mike Newell, Mona Lisa Smile, với sự tham gia của Julia Roberts và Maggie Gyllenhaal. Bộ phim giành được doanh thu khổng lồ 72 triệu $ và giúp Kirsten được biết đến hơn trước đó rất nhiều. Vai diễn phức tạp, từ vẻ bề ngoài cho tới nội tâm nhân vật, mà cô thể hiện (Betty Warren) nhận được khá nhiều phản hồi tích cực từ khán giả cũng như các nhà phê bình[2].

Năm 2008, cô xuất hiện trong How to Lose Friends and Alienate People của đạo diễn Simon Pegg. Năm 2010, cô được đóng cặp cùng nam diễn viên Ryan Gosling trong bộ phim All Good Things trong một vai diễn khá trưởng thành - một người phụ nữ đã lập gia đình với những quan hệ khá chồng chéo[3].

Năm 2011, sau khi Penelope Cruz phải tham gia Pirates of the Caribbean: On Stranger Tides, Dunst được đạo diễn Lars Von-Trier mời tham gia bộ phim Melancholia. Đó cũng là lần đầu tiên Kirsten thực hiện một cảnh nude trên màn ảnh. Bộ phim giúp cô giành được giải thưởng danh giá đầu tiên, giải Cành cọ vàng và một đề cử vô cùng quý giá cho Nữ diễn viên chính xuất sắc nhất tại Quả cầu vàng 2011.

Hiện Kirsten đang tham gia một vài dự án phim, trong đó có Upside Down với sự tham gia của Jim Sturgess và On the Road (2012).